中国大沙区之一。位于北纬37°27.5′～39°22.5′，东经107°20′～111°30′。包括内蒙古自治区的南部、陕西榆林地区的北部风沙区和宁夏回族自治区盐池县东北部，总面积为3.98万平方公里。地名起源于陕北靖边县海则滩乡毛乌素村。自定边孟家沙窝至靖边高家沟乡的连续沙带称小毛乌素沙带，是最初理解的毛乌素范围。由于陕北长城沿线的风沙带与内蒙古伊克昭盟南部的沙地是连续分布在一起的，因而将鄂尔多斯高原东南部和陕北长城沿线的沙地统称为“毛乌素沙地”。

毛乌素沙地海拔多为1100～1300米，西北部稍高，达1400～1500米，个别地区可达1600米左右。东南部河谷低至950米。毛乌素沙区主要位于鄂尔多斯高原与黄土高原之间的湖积冲积平原凹地上。出露于沙区外围和伸入沙区境内的梁地主要是白垩纪红色和灰色砂岩，岩层基本水平，梁地大部分顶面平坦。各种第四系沉积物均具明显沙性，松散沙层经风力搬运，形成易动流沙。平原高滩地（包括平原分水地和梁旁的高滩地）主要分布全新统一上更新统湖积冲积层。

沙区年均温6.0～8.5℃，1月均温－9.5～12℃，7月均温22～24℃，年降水量250～440毫米，集中于7～9月，占全年降水60～75％，尤以8月为多。降水年际变率大，多雨年为少雨年2～4倍，常发生旱灾和涝灾，且旱多于涝。夏季常降暴雨，又多雹灾，最大日降水量可达100～200毫米。沙地东部年降水量达400～440毫米，属淡栗钙土干草原地带，流沙和巴拉（半固定和固定沙丘）广泛分布，西北部降水量为250～300毫米，属棕钙土半荒漠地带。

毛乌素沙区处于几个自然地带的交接地段，植被和土壤反映出过渡性特点。除向西北过渡为棕钙土半荒漠地带外，向西南到盐池一带过渡为灰钙土半荒漠地带，向东南过渡为黄土高原暖温带灰褐土森林草原地带。

沙区土地利用类型较复杂，不同利用方式常交错分布在一起。农林牧用地的交错分布自东南向西北呈明显地域差异，东南部自然条件较优越，人为破坏严重，流沙比重大；西北部除有流沙分布外，还有成片的半固定、固定沙地分布。东部和南部地区农田高度集中于河谷阶地和滩地，向西北则农地减少，草场分布增多。现有农、牧、林用地利用不充分，经营粗放。